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JCP/陈临溪课题组揭示AMPKα-PINK1/Parkin依赖线粒体自噬新途径介导apelin-13/APJ促血管平滑肌细胞增殖和加剧动脉粥样硬化形成
2018-11-26 15:03     (点击: )

     线粒体自噬(mitophagy)是指在活性氧、营养缺乏及细胞衰老等外界刺激下,细胞内的线粒体发生去极化,损伤线粒体被特异性的包裹进自噬小体与溶酶体融合,完成损伤线粒体的清除过程,维持细胞内环境的稳态[1, 2]研究报道,PINK1-ParkinBNIP3NIXFUNDC1是介导线粒体自噬发生的主要调控通路[3-5]Swiader等报道PINK1-Parkin依赖线粒体自噬具有保护性机制抵抗血管平滑肌细胞凋亡[6]。然而,PINK1-Parkin依赖线粒体自噬是否参与血管平滑肌细胞增殖值得进一步深入研究。

AMPK是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,其中包括1个亚单位αα1α22个调节亚单位ββ1β2γ (γ1γ2γ3),其中AMPKα是主要的催化亚单位。AMPK 是生物能量代谢感受器,参与调控细胞生长、存活及增殖等[7]。大量研究表明AMPKα通过不同的信号通路调控自噬的发生[8, 9]。最近报道,AMPKα促进PINK1-parkin依赖线粒体自噬途径可以延缓心力衰竭的发生[10]。而且,AMPKα与血管平滑肌细胞增殖和血管新生密切相关。那么,AMPKα-PINK1-parkin依赖线粒体自噬途径是否参与血管平滑肌细胞增殖呢?

    近日, JCP在线发表了南华大学陈临溪课题组的研究论文"PINK1/Parkinmediated mitophagy promotes apelin13induced vascular smooth muscle cell proliferation by AMPKα and exacerbates atherosclerotic lesions”, 基于前期课题组报道apelin-13/APJ诱导血管平滑肌细胞增殖[11-13],进一步阐释激活AMPKα后,促进PINK1/Parkin依赖线粒体自噬,从而apelin-13/APJ促血管平滑肌细胞增殖和加剧动脉粥样硬化形成。因此,APJ受体有望成为防治AS疾病新药物提供理论依据(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30456860)

在探讨Apelin-13/APJ是如何促进血管平滑肌细胞增殖的详细机制中,陈临溪课题组发现PINK1/Parkin依赖线粒体自噬参与apelin-13/APJ诱导血管平滑肌细胞增殖过程。外源性的Apelin-13激活细胞膜上的G蛋白偶联受体APJ,上调AMPKα的磷酸化,促进线粒体膜上的PINK1招募胞质Parkin到受损的线粒体上,PINK1-Parkin可能泛素化电压依赖性阴离子通道蛋白 VDAC1Tom20,与 LC3结合且相互作用,诱导线粒体自噬的发生。而且,apelin-13通过上调线粒体分裂蛋白Drp1,下调线粒体融合蛋白Mfn1Mfn2OPA1,从而调控线粒体动力学功能。该论文揭示了一条新的信号转导的新通路:AMPKα-PINK1/Parkin-PCNA

ApoE-/-小鼠AS模型中,腹腔注射apelin-13后明显加剧了主动脉壁动脉斑块的形成。与ApoE-/-小鼠模型相比,腹腔注射apelin-13AMPKαPINK1Parkin的水平显著上调。并且,PINK1-/-基因敲除后引起线粒体自噬水平下降,从而抑制增殖和延缓动脉粥样硬化形成。因此,线粒体自噬可能是治疗AS的一种新途径,以APJ靶点开发新药物,为防治AS疾病提供理论依据。

据悉,该文共同第一作者为硕士生何璐、周琼琳、黄镇,通讯作者有罗旭灵、李兰芳副教授和陈临溪教授。

该论文得到国家自然科学基金(814704348177025381803535)大力资助,国家重点基础研究发展计划(973项目, 2014CB542300)及湖南省自然科学基金(2018JJ6070 2018JJ6119)等资助。

 陈临溪,博士,二级教授,博士研究生导师,湖南省医学学科(心脑血管药理学)学科带头人,主持国家自然科学基金3项,以第一作者和通讯作者在Int J CardiolJ Cell Physiol等国内外杂志以第一作者和通讯作者发表SCI收录论文72篇,获湖南医学科技奖二等奖1项(第一排名),湖南省自然科学奖三等奖1项(第一排名),第一主编出版专著共5部,申请国家发明专利共11项;

参考文献

1     Ashford TP, Porter KR. Cytoplasmic components in hepatic cell lysosomes. The Journal of cell biology 1962, 12: 198-202

2     Lemasters JJ. Selective mitochondrial autophagy, or mitophagy, as a targeted defense against oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging. Rejuvenation research 2005, 8: 3-5

3     Sato S, Furuya N. Induction of PINK1/Parkin-Mediated Mitophagy. Methods in molecular biology (Clifton, NJ) 2018, 1759: 9-17

4     Zhang J, Ney PA. Role of BNIP3 and NIX in cell death, autophagy, and mitophagy. Cell death and differentiation 2009, 16: 939-946

5     Chen M, Chen Z, Wang Y, Tan Z, Zhu C, Li Y, Han Z, et al. Mitophagy receptor FUNDC1 regulates mitochondrial dynamics and mitophagy. Autophagy 2016, 12: 689-702

6     Swiader A, Nahapetyan H, Faccini J, D'Angelo R, Mucher E, Elbaz M, Boya P, et al. Mitophagy acts as a safeguard mechanism against human vascular smooth muscle cell apoptosis induced by atherogenic lipids. Oncotarget 2016, 7: 28821-28835

7     Yan Y, Zhou XE, Xu HE, Melcher K. Structure and Physiological Regulation of AMPK. International journal of molecular sciences 2018, 19

8     Pan H, Zhong XP, Lee S. Sustained activation of mTORC1 in macrophages increases AMPKalpha-dependent autophagy to maintain cellular homeostasis. BMC biochemistry 2016, 17: 14

9     Guo H, Wang Y, Zhang X, Zang Y, Zhang Y, Wang L, Wang H, et al. Astragaloside IV protects against podocyte injury via SERCA2-dependent ER stress reduction and AMPKalpha-regulated autophagy induction in streptozotocin-induced diabetic nephropathy. Scientific reports 2017, 7: 6852

10   Wang B, Nie J, Wu L, Hu Y, Wen Z, Dong L, Zou MH, et al. AMPKalpha2 Protects Against the Development of Heart Failure by Enhancing Mitophagy via PINK1 Phosphorylation. Circulation research 2018, 122: 712-729

11   Liu QF, Yu HW, Sun LL, You L, Tao GZ, Qu BZ. Apelin-13 upregulates Egr-1 expression in rat vascular smooth muscle cells through the PI3K/Akt and PKC signaling pathways. Biochemical and biophysical research communications 2015, 468: 617-621

12   Liu C, Su T, Li F, Li L, Qin X, Pan W, Feng F, et al. PI3K/Akt signaling transduction pathway is involved in rat vascular smooth muscle cell proliferation induced by apelin-13. Acta biochimica et biophysica Sinica 2010, 42: 396-402

13   Li F, Li L, Qin X, Pan W, Feng F, Chen F, Zhu B, et al. Apelin-induced vascular smooth muscle cell proliferation: the regulation of cyclin D1. Frontiers in bioscience : a journal and virtual library 2008, 13: 3786-3792

 

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